目前具体发病机制尚不清楚，在原发性RLS患者中，遗传因素与RLS的关系是明确的，约50%以上的患者有家族史，常表现为常染色体显性遗传，可能同染色体2P14及MEIS1、BTBD9、MAP2K5/SKOR1、PTPRD、TOX3/BC034767等基因变异有关！
1、终末期肾脏病患者不宁腿的发病机制
不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）又称不安腿综合征，可分为原发性和继发性两种，终末期肾脏病（end stage renal disease, ESRD）所导致的不宁腿综合征是最常见的继发性不宁腿综合征之一，又被称为尿毒症相关不宁腿综合征，临床表现为双下肢小腿深部难以忍受的不适感，如蚁走感、针刺样、瘙痒等，一般多为双侧对称性，部分可累及大腿或上肢，多于夜间睡眠时出现，常需要强迫活动肢体可获得缓解甚至消失。
2、终末期肾脏病患者RLS的诊断
⑴活动双下肢的强烈愿望，常伴有双下肢的不适感或因下肢不适感而出现活动肢体的强烈愿望；
⑵活动肢体的愿望或腿部不适感出现在休息或者安静时，或在休息或安静时加重；
⑶活动肢体的愿望或腿部不适感在活动后部分或完全缓解；
⑷活动愿望和伴随的不适感只发生在夜间或在夜间加重；
⑸排除因肌肉疼痛、痉挛、关节炎、下肢水肿、静脉瘀滞等引起的下肢不适或运动。
必须同时满足以上5条才能诊断为RLS。
3、终末期肾脏病患者RLS的发病机制
3.1遗传因素
目前具体发病机制尚不清楚，在原发性RLS患者中，遗传因素与RLS的关系是明确的，约50%以上的患者有家族史，常表现为常染色体显性遗传，可能同染色体2P14及MEIS1、BTBD9、MAP2K5/SKOR1、PTPRD、TOX3/BC034767等基因变异有关；遗传因素是否参与了终末期肾病患者RLS的发病，目前相关研究较少。中国台湾地区Lin等对993例终末期肾脏病患者（RLS259例）中上述六个基因位点进行检测，仅发现PTPRD基因变异位点rs4626664与尿毒症RLS之间存在一定关联，TOX3/BC034767基因变异位点rs3104767与血液透析患者RLS的发病可能存在关联，而其余基因与尿毒症RLS均无关；而另一项研究发现BTBD9基因变异位点rs3923809与血液透析患者RLS明显相关，而PTPRD基因与血液透析患者RLS无关。
3.2 尿毒症毒素
透析只能代替肾脏的部分功能，无论是血液透析还是腹膜透析均无法彻底清除终末期肾脏病患者体内的毒素，有研究发现肾移植后RLS症状消失，当移植肾功能丧失后RLS症状再次出现，透析合并RLS患者BUN及Cr水平较非RLS患者高，透析前BUN水平与RLS严重程度显著相关，因此推测尿毒症患者体内的毒素蓄积可能导致了RLS的发生。常见的中大分子毒素有血β2-微球蛋白(β2-MG)、甲状旁腺激素(PTH)等，Stefanidis等研究认为血透患者高β2MG水平继发RLS风险增加；RLS患者常伴有睡眠障碍，而尿毒症患者PTH升高影响患者的睡眠质量，常导致继发性甲状旁腺功能亢进。Schneider等报道行甲状旁腺切除手术后患者RLS显著缓解，提示高PTH水平同RLS相关。研究表明尿毒症毒素的蓄积可能导致周围神经系统病变，提示外周神经感觉调节紊乱可能参与了透析患者RLS的发生。
3.3 铁代谢异常与多巴胺功能紊乱
在原发性RLS中铁缺乏及多巴胺功能紊乱已被公认为其主要发病机制，但在终末期肾病患者中不同研究差异较大。Araujo等报道血液透析患者RLS与贫血相关，Neves等[21]发现女性血透患者RLS症状更重，血清铁更低；Zilberman等研究发现使用促红细胞生成素和静脉铁剂纠正贫血并不能改善终末期肾病患者RLS症状。Gade等研究认为血浆同型半胱氨酸水平与血液透析患者RLS呈正相关，具体机制可能同其影响了中枢多巴胺系统的平衡有关。Nishida等报道一例血液透析患者即使在受影响肢体截肢后仍存在RLS症状，认为终末期肾病相关RLS症状的区域存在于脊髓水平或更高的中枢神经系统。
3.4 炎症及氧化应激
最新研究表明系统性炎症可能参与了RLS的发生，Higuchi等[25]对159例血液透析患者研究发现，RLS组比非RLS组患者血清高敏C反应蛋白、白细胞介素-6、铁蛋白，N末端B型钠尿肽、和8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平明显升高，8-OHdG是RLS严重程度的独立危险因素。Kaya等对232例血液透析患者进行的横断面研究结果显示RLS严重程度与白细胞计数（r=0.427, P=0.008）和C-反应蛋白呈正相关（r=0.418，P=0.010），提示血液透析患者RLS与慢性炎症反应和氧化应激相关