肌酐达到三四百、五六百，通常是进展到了重度肾衰竭（CDK3b-4期）。此时，肾脏的滤过功能不足一半，肾功能是部分可逆的，控制及时是可以保持肾功能的稳定，当错过治疗时机，下一步就是第5期（尿毒症）。
这个时期，肾功能进展会加速（伴有感染、高血压、缺血等急性因素），肾衰的并发症比如肾性高血压、肾性贫血、代谢性酸中毒、钙磷代谢紊乱等等更加明显，多数患者开始出现乏力、恶心、失眠、皮肤瘙痒等不适症状。
少数患者可能耐受较好，并没有明显不适，但此时失去大半功能的肾脏仍在向终末期进展，病情依然严峻。
这个时期，肾脏的免疫炎症已经不是主要的进展因素，治疗的重点是控制并发症，以及减慢肾功能的下降速度。
如何控制并发症和肌酐200多的患者一样，肌酐300以上的患者也应注重肾性高血压、肾性贫血、酸中毒等并发症的防治。
若发生贫血，应用促红素和罗沙司他等药物进行纠正，使血红蛋白维持在100-115g/L之间。若促红素效果不理想，应检查一下血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度，看看是不是因为缺铁，以便指导合理补铁。
此时许多患者会使用活性维生素D，应定期检查血钙、血磷、甲状旁腺素，以便指导活性维生素D的合理使用。